公元221年7月，刘备不顾赵云等大臣的劝阻，也没有管孙权前来的求和，他率领蜀汉大军数万人，对东吴发动了大规模的战争。由于此前樊城之战中关羽败走麦城，蜀汉掌控的荆州区域尽数掌控在东吴手中，以至于当时两国的国界已经来到了巫山附近，因此长江三峡是当时两国之间的主要通道。在这样的情况下，刘备派出吴班等将领为先锋，这支先锋没过多久就夺取峡口，攻入吴地，并趁势击败了东吴将领李异与刘阿等人，从而占据了秭归。随后，刘备派出黄权驻扎在长江北岸以防备曹魏偷袭，并安排马良到武陵争取当地部族首领沙摩柯的支持。
在这样的情况下，孙权为了防止两面作战，他派出使臣向曹丕称臣，与此同时，孙权任命陆逊为大都督，并让陆逊统帅朱然、潘璋和韩当等共五万人抵御蜀军。陆逊在分析了双方的兵力、士气和地形等条件后，他用以逸待劳的方式，果断的实施了战略退却，将蜀军引导夷陵一带，并就此转为防守战术，遏制蜀军的进攻，在此之后，吴军退出了高山峻岭，并将蜀军困在兵力难以展开的山地上。因此，两军对峙到了第二年六月，由于蜀军跨境作战，离家时间太长，以至于军中思乡情绪严重，军心有所涣散，加上当时正值酷热时节，蜀军难以忍受，刘备只能将水军舍舟转移到陆地上，把军营设于深山密林里。陆逊抓住这次机会，当即火烧连营七百里，就此击败蜀军。
不得不说，刘备此次出兵攻打东吴的动机是值得商榷的。按理说，以当时蜀汉的实力，刘备不可能直接将东吴诛灭。事实上，刘备此番伐吴的目的，是重新夺回荆州。刘备并没有打算消灭东吴，也不可能直接消灭东吴，毕竟刘备手中的兵力不多，因此他只不过是想通过战争的手段，逼迫孙权和谈，也就是说，刘备不会强行攻下荆州，而是要在谈判桌上将荆州要回来。
