同年五月，针对趁秦末战乱之机、占据岭南三郡自立为"南越武王"的赵佗的割据行为，刘邦深知以汉家朝廷的国力不能开展大规模的南征，又不能承认其割据事实为合法，于是派出能言善辩的陆贾，出使南越，声称汉家德高力强，凭借着一番令人信服的利害分析，折服了恃强不羁的赵佗。赵佗接受了汉朝廷颁授的"南越王"封号，承诺了"和集百越"的使命。
同年七月，淮南王英布起兵造反，刘邦只好强撑病体亲征平叛。乱事已经爆发，刘邦不得不以年迈带病之身亲征。此役大约历时三个月，刘邦本人还曾中箭受伤，总算把叛乱镇压下去。
汉高帝十二年发生的燕王卢绾叛乱，更是让刘邦怒不可遏。因为，刘邦与卢绾曾经是关系最为亲密的朋友。二人自幼相识，可以说同穿一条裤子长大，从街头混混到争霸天下，一直同心同德，可谓生死之交，荣辱与共。最亲近的朋友居然背叛自己，使得刘邦大感意外，刘邦的老病之躯，实在难以承受这样的打击了。
