张骞等人在月氏逗留了一年多，但最终未能说服月氏人与汉朝联盟夹击匈奴。只得动身返回汉朝。
返回途中，张骞为避开匈奴势力，改变了行军路线。但没想到再次被匈奴骑兵所俘，又扣留了一年多。同样的剧情又一次发生。在公元前126年，匈奴再次内乱，张骞等人趁机逃回长安。在远离国土十三年后再一次回到了故土，这时候整个团队由出发时的一百多人只剩下两个人。
张骞这次远征，虽然未能达到最初的政治和军事目的，但产生的实际影响和所起的历史作用是巨大的成功。自此，汉文明跨越了长城，戈壁和沙漠的阻碍，同西域、中亚、西亚，以至南欧的直接交往也建立和密切起来，这就是张骞凿空西域最大的历史意义。汉武帝对张骞这次出使西域的成果也很满意，给予了丰厚的赏赐。
此时汉朝已经开始独立同匈奴作战，在汉朝雄厚的国力的支持下，在卫青霍去病等优秀将领的指挥下，汉朝军队连连取胜，很快就夺回了河西走廊，匈奴开始向大漠深处退却。
面对新的情况，汉武帝再次命令张骞率团队出使西域，联合西域诸国共同打击匈奴。不过西域诸国境况复杂，没有能达到最初的计划。不过这次出行再一次扩大了汉王朝在西域的政治影响，增强了了解，并带领使者数十人返回长安。
