然而，即使不再受宠，卫子夫的后位却始终未能受到威胁，最初或许有其弟弟卫青和外甥霍去病等人存在的影响，但其能在卫青、霍去病相继离世之后的十七年立仍然能够坐稳后位，则与其荣辱不惊是分不开的，不论受宠与否，卫子夫始终能将后宫打理的井井有条，充分起到了一个贤内助的作用。《资治通鉴》有载，"上每行幸，常以后事付太子，宫内付皇后；有所平决，还，白其最，上亦无异，有时不省也。"可见，汉武帝对于卫子夫料理后宫之事是极为满意的，在卫子夫为后的三十八年当中，史书记载中的汉宫不复有妒妇娇女，更无因妃嫔相嫉引发的恶劣事件。
然而，汉武帝晚年一大祸事的爆发，却最终葬送掉了卫皇后的性命。"巫蛊之祸"爆发之后，江充因与太子有旧怨，趁机构陷太子以巫蛊之术诅咒汉武帝，太子无法辩驳的情况下率门客将江充缉拿，却不料江充同谋御史章赣逃出，前往甘泉宫面见汉武帝。太子刘据被逼无奈之下选择了起兵造反，因能够指挥的兵马有限，于是派人连夜入宫禀报卫皇后，经卫皇后同意后调用皇后的中厩车架，取武库兵器，调长乐宫卫队，并以奸臣造反的名义征兵，与江充等人在长安城中展开激战，终于杀死了江充，并于上林苑烧死胡巫师。
最终，太子因战败而出逃长安，隐匿于湖县。同日，武帝诏遣宗正刘长乐、执金吾刘敢奉策收回用以帮助刘据起兵、象征皇后实权的皇后玺绶。卫皇后因无以解释自己的行为，以死明志，自杀身亡。 之后，太子刘据和两个皇孙亦在湖县遇害。
