贞观元年（627年），长孙无忌改任吏部尚书，并被定为功臣第一，进封齐国公，食实封一千三百户。他既是勋臣，又是国戚，深受太宗礼遇，能够出入太宗卧室。同年七月，唐太宗又拜长孙无忌为尚书右仆射。但长孙无忌担心富贵至极会带来灾祸，一再恳请辞去相位。唐太宗无奈，只得改任长孙无忌为开府仪同三司。
贞观七年（633年），唐太宗册拜长孙无忌为司空。贞观十一年（637年），唐太宗封长孙无忌、房玄龄等十四位功臣为世袭刺史。长孙无忌被封为赵州刺史，改封赵国公。贞观十六年（642年），长孙无忌进拜司徒。贞观十七年（643年），唐太宗将二十四位功臣的画像挂入凌烟阁，长孙无忌则位列第一。同年四月，唐太宗命长孙无忌与房玄龄、萧瑀、李勣，会合大理寺、中书省、门下省，一同审讯太子李承乾谋反案。不久，唐太宗改立晋王李治为皇太子，任命长孙无忌为太子太师。
贞观十九年（645年），唐太宗东征高句丽。长孙无忌一同随军出征，并代理侍中之职。在围攻安市城的战役中，长孙无忌率一万一千精兵埋伏在山北峡谷中，作为奇兵冲击敌后，并拆毁所有桥梁，断绝高句丽援军归路，迫降敌军主帅高延寿、高惠真。贞观二十二年（648年），唐太宗任命长孙无忌为检校中书令，并主持尚书省、门下省事务。
贞观二十三年（649年），唐太宗病逝，遗命长孙无忌与褚遂良辅政。太子李治悲痛欲绝，抱着长孙无忌的脖子痛哭。长孙无忌请李治处理政事，李治仍哀哭不止。长孙无忌道："陛下将宗庙社稷交付殿下，您怎能只知哭泣？"他秘不发丧，并让李治迅速赶回长安。六月，太子李治继位，是为唐高宗。长孙无忌进拜太尉、同中书门下三品，仍兼任扬州都督，主持朝政。当时，长孙无忌以元舅的身份辅政，每有进言，唐高宗都优先采纳。
永徽四年（653年），唐高宗命长孙无忌审理房遗爱谋反案。吴王李恪因为储位之争与长孙无忌有旧怨。长孙无忌欲借机诛杀李恪，以绝众望，便诬称李恪也参与谋反。二月，房遗爱等人被处斩。李恪也被赐死，死前大骂长孙无忌。江夏王李道宗、驸马都尉执失思力因与长孙无忌不和，也被流放岭南。永徽六年（655年），唐高宗决定废王皇后，立武则天为皇后，召长孙无忌、李勣、于志宁、褚遂良入内殿商议。李勣称病未去，于志宁噤不敢言，褚遂良则激烈反对，长孙无忌支持褚遂良。但唐高宗最终还是改立武则天为皇后。武则天因长孙无忌不肯支持自己，怀恨在心。
