起因是杨坚宠幸了别的女人。宫中人都知道独孤伽罗生性妒忌，"后宫莫敢进御"，但杨坚毕竟是皇帝，一次他趁独孤伽罗没注意，在仁寿宫与一位美女共度良宵。独孤伽罗得到消息后，勃然大怒，趁着杨坚上朝的时机，把那位美女给杀了。
杨坚知道后，非常生气，一气之下，居然离家出走，"单骑从苑中而出，不由径路，入山谷间二十余里"。文武百官赶紧在后面追赶，"扣马苦谏"。杨坚委屈的说道："吾贵为天子，而不得自由"。群臣苦劝半天，杨坚才回到宫中，夫妻俩这场矛盾才化解。
可以说此时的独孤伽罗犹如一只母老虎，不仅杨坚怕他，甚至连文武百官也怕他。独孤伽罗嫉妒的心态也也越来越厉害，甚至发展到有些变态的地步，凡事娶妾生子的人，她都讨厌。比如说太子杨勇有很多姬妾，而晋王杨广只有一位妻子，所以独孤伽罗很讨厌杨勇，喜欢杨广。
再比如高颎是独孤信的旧臣，因此独孤伽罗很关照他。后来独孤伽罗听说高颎夫人死后，他的爱妾却生孩子了，心里非常不爽，"渐加谮毁，上亦每事唯后言是用"。到了后来，独孤伽罗变态的心理，更是发展到极致，诸王大臣们凡是"有妾孕者，必劝上斥之"。
杨坚是个"妻管严"，独孤伽罗怎么说，他就得怎么办，所以才有了后来的太子杨勇被废，杨广为成为太子这件事，严重影响了隋朝的政局。
