当时唐朝西域形势不稳，王方翼先后担任肃州刺史、安西都护等要职，成为一方大将，主管对西域诸国的征伐与管理。《新唐书》记载，永淳初年，西域诸国发生多起叛乱，王方翼统领大军奋勇杀敌，先后平定十姓阿史那、三姓咽面王、突骑施等国的反叛，威震西域，一时"西戎畏伏"，"西域胡纵观，莫测其方略，悉献珍货"，对王方翼敬畏不已，迅速稳定了唐朝西域形势。
在热海之战中，王方翼身先士卒舍命冲杀，浑身伤痕累累。凯旋回朝后，唐高宗赐宴慰劳他，看见他的战袍上还有残存的血污，"帝见衣有污濯处，问其故"，王方翼于是叙说了热海之战的经历。唐高宗非要亲眼看看他身上的伤疤，看了之后"咨嗟久之，赐赉良厚"，对他的忠勇感慨不已，给予他丰厚赏赐。
然而王方翼这样一个功勋卓著的大将，最后却死在武则天手里。他的堂妹是唐高宗李治的皇后，在残酷的宫斗中，王皇后被武则天视为眼中钉肉中刺，惨遭毒手而死。王方翼作为王皇后的亲族成员，又手握兵权，自然成为武则天疑忌的重要对象。
《新唐书》记载，王方翼军功卓著，对朝廷忠心耿耿，也早已和堂妹"划清界限"，幻想自己能躲过一劫。可武则天却不肯放过他，"后内欲因罪除之"，千方百计罗织罪名，把他撤职查办关入大牢，最后被发配到数千里外的崖州，流放途中就把他杀死。武则天只顾排除异己，完全没有意识到王方翼对于稳定西域形势的重要意义，她不知深浅杀掉王方翼，惹来一场大麻烦，对唐朝经略西域造成极为恶劣的后果。他死后第二年，吐蕃就大举入侵西域，作为唐朝统治权标志的安西四镇，全部沦陷。西域成了吐蕃进攻中原的第二战线和重要基地，西北边疆受到严重威胁，边防形势动荡不安。武则天称帝后，被迫再次出动大军，付出沉重代价后才重新夺回了安西四镇。
