一个月内，卢循寇南康、庐陵、豫章。东晋朝廷急令镇南将军何无忌率军两万前来征剿。何无忌也是当时朝廷里仅次于刘裕、刘毅的战将，他率官军直奔豫章，和卢循决战。卢循派出徐道覆应战。徐道覆用兵阴险诡诈，全歼官军，斩杀了何无忌。败报传到京师建康，晋安帝吓尿了，朝会上打算要北逃，去投奔刘裕。好在有人劝阻说贼死虽大，但是不可自己先乱了阵脚，可以先向刘裕求救，要他尽快结束北伐。另外，朝廷再选战将前往阻击卢循。
就在这时候，抚军将军刘毅抗表南征，刘裕听说后，连忙去信劝阻，说不可轻举妄动，等他班师后一起前去征讨。但是刘毅刚愎自用，认为他不比刘裕差，也建功心切，听不进刘裕之言。他率领舟师两万，从姑孰出发，直奔前线。当时，卢循自己攻湘中，于长沙击退荆州刺史道规。徐道覆取寻阳，进巴陵，欲下江陵。他看到刘毅率官军杀来了，立刻联系卢循，集中主力，给刘毅来个歼灭战，认为只要干掉了刘毅，刘裕就成了孤柱。
五月，卢循大军在桑落洲（今安徽省宿松县汇口镇程营村和归林村一带，是南北朝著名的古战场）大败刘毅，官军战死数千，被俘万余，刘毅侥幸逃脱。幸亏这时候刘裕班师回朝了，卢循闻讯后停止了向建康进攻，变得迟疑不前了。
刘毅之败传到了建康，顿时满朝惊动，很多大臣建议朝廷要逃回北方避难，只有刘裕坚决阻止。他虽然知道此时局面的崩坏，但还是咬牙答应击退卢循。北伐回来的北府兵已经非常疲劳，北伐毕竟耗损极大，加之各地城池和京师要分兵据守，何无忌和刘毅又把几万机动主力军打光了，现在很难组建一支部队去对付已声势滔天的卢循叛军了。
