随着时间的推移，杨坚凭借自身努力以及妻子娘家的支持，逐渐在朝廷中占有一席之地。为了巩固势力，他听从独孤伽罗的建议，把长女杨丽华嫁给了好色的周宣帝，这为杨坚后来能取周朝而代之夯实了基础。公元579年，好色的周宣帝驾崩，八岁的宇文阐即位，也就是杨坚的外孙。这时的独孤伽罗又成功地说服女儿杨丽华以太后身份下诏，封自己的父亲杨坚为大丞相，总揽朝纲。这一做法自然引发对立势力的强烈不平，从而引发了叛乱。面对虎视眈眈的外部反对势力，独孤伽罗动用家族力量助杨坚将其一一歼灭。公元581年，杨坚在独孤伽罗的唆使下废掉自己外孙周静帝，即位为皇，建立了大隋王朝。独孤伽罗自然是独一无二的皇后，为绝后患，她连自己的亲外孙都残忍地杀害了，这女人的手段可谓是狠毒。
当上皇后的独孤伽罗可以说是特立独行的，除了要干涉朝政外，还废除了后宫妃嫔制度，不许杨坚亲近其他女子。据说有一次，心里苦闷的杨坚发现先前平定的尉迟迥的孙女长得貌美，便偷偷临幸了她。这事很快被独孤伽罗知道了，不由分说直接赐了这名女子杖毙。除了对自己丈夫杨坚管的极严，对儿子的家庭生活也是大加干涉，传说太子杨勇被废就和他偏宠妾室云氏而惹得独孤伽罗不满有关。这独孤伽罗对于男女关系的定位是空前进步的，但做法却是及其变态的。
杨坚虽是皇帝，但他的一举一动都被孤独伽罗监视着。生活在如此严密管束下的杨坚，没有一天是轻松的，那当了皇帝后为何还不敢反抗呢？难道真的只是惧于老婆娘家的势力大吗？肯定没这么简单。杨坚的仕途能一路顺遂，并完成开国称帝的创举，这一切离不开独孤伽罗的出谋划策，以及巨大付出，可以说独孤伽罗是他最信得过的第一智囊。而且独孤伽罗作为妻子为他生儿育女，管理家庭，这么多年的陪伴与扶持，还是有很深厚的感情在的。没有十分正当的理由去对抗如此强悍的妻子，又要仰仗她来共同治理新朝，也只好乖乖听老婆话啦！
