1369年，解缙出生于一个书香门第之家，他的父亲解开，曾五次担任贡举考试的主考官，母亲高妙莹不仅贤良淑慧，还通音律、善书法、博古通今。在他们的教导之下，解缙从小就聪明过人，5岁听一遍诗就熟记于心，7岁写文章，10岁可背诵千字文，且能终身不忘，12岁已经通晓《四书》、《五经》。他的聪明绝伦，也让他在家乡赢得"神童"的称号。
1387年，18岁的解缙参加乡试获得解元，19岁和哥哥、妹夫一起当了进士，同年，他成为翰林学士。朱元璋对他极为重视，曾经毫不忌讳的额说道："你我二人在道义上是君臣，但是在情谊上如同父子。"不过解缙为人太过于正直，说话也不会拐弯抹角，得罪了不少人。朱元璋深知若一直如此，解缙早晚得倒霉，于是把他父亲召进宫，推心置腹的说了一番话："都说大器晚成，你的儿子还缺一些涵养，还需修身养性。若如此，就算10年后再来，也可以重用！"就这样，解缙被父亲领回了家，一待就是8年。
朱元璋死后，朱棣即位，此时的解缙已经被重新召入宫中，担任内阁首辅。1405年，朱棣为确立皇太子之事，召来解缙一同商量。在朱棣心里，朱高煦是当太子的最佳人选，因为朱高煦在靖难之役时，多次带兵转败为胜，深受朱棣喜爱。但解缙认为应该遵循祖制，历来都是立长子为皇储，"若弃之立次，必兴争端，怕难有宁日"。就在朱棣犹豫不决时，解缙说了三个字："好皇孙！"一下就让朱棣下了决心，立朱高炽为太子。
