不久后李自成逃窜到葫芦山的消息传到官府那，大批官兵前来逮捕。高桂英为了帮助李自成逃亡，带着李自成投奔了远在延安的舅舅高迎祥，并把李自成介绍给了她舅舅，此时的李自成正式加入农民起义军开启了他心中宏大的抱负，他们两夫妻为了共同一个目标而努力，而高桂英在事业上也给予了李自成极大信心。在高迎祥去世不久，李自成接管农民起义军大旗，成为了起义大军中的领导者，而高桂英也为了能更好辅佐李自成便自习练武，率领一队精英娘子军随李自成征战沙场。崇祯十七年正月（1644年），李自成在西安称王，国号曰：大顺，改元为永昌。
而李自成在西安建立大顺后，便册封高桂英为皇后。而在攻克明朝后，李自成可以说是运气不好，进驻北京才没有几天，就遇到了吴三桂放清军入关，结果匆忙应战大败于山海关下的多尔衮，此后便带着自己的部下匆匆快马加鞭南逃，这个时候的高皇后紧随李自成，认为还可以等到合适机会重新争夺天下。后来李自成一路向南逃窜，在逃亡于九宫山地区时被人所杀，那么他的高皇后最终又是怎样的结局呢？清军实在实残忍。
高桂英继续带领李自成部下与清军激战，顽强抗争并取得了部分战役胜利，被南明隆武帝册封她为"节孝贞义"一品夫人，并把她所领导的大军称为忠贞营，后来大势所趋，清军攻克茅麗山，高皇后已无路可退，但她宁死不降，战至最后一兵一卒后，眼看要被俘虏，为了表达对于李自成的忠贞不渝，不想受清军侮辱的高皇后举火自焚，最终选择用一把火结束了自己的生命。
