所以，二女婿梅殷在诸多驸马之中，最受朱元璋的喜爱。梅殷任山东学政时，朱元璋赐诏赞美梅殷精通经史，当朝官员都尊重他。朱元璋临终时，朱允炆、梅殷在一旁，朱元璋密令梅殷辅助建文帝。
1399年，朱棣发动靖难之役，梅殷奉命镇守淮安。淮安，河道纵横，易守难攻，是南京的北部屏障，也是朱棣大军南下的必经之地，梅殷率40万人马在此防御，朱棣派遣使者以进香为借口欲图借道南下。
梅殷当即拒绝说："进香之事，先帝（朱元璋）有禁令，不遵守的人就是不孝。"梅殷割去送信使者的耳、鼻后，对他说："留下你的嘴巴，对朱棣说什么叫做君臣大义。"朱棣气得不行，只得从扬州进军南京。
朱棣绕道，梅殷竟无动于衷，咬定淮安不放松。结果，朱棣轻而易举地攻下南京，建文帝朱允炆不知所踪，朱棣当上了皇帝。如果，梅殷带领40万军队援救南京，朱棣不一定能打下南京，可是他只是将士非帅才。
朱棣登上皇位后，梅殷不认可，拒绝改旗易帜，后经宁国公主血书劝说，梅殷才回京。朱棣见到梅殷说出四个字："驸马劳苦"，而梅殷却以五个字回复："劳而无功耳"。 朱棣听后，脸上挂不住，《明史》记载："帝默然"，由此埋下仇恨的种子。坐稳皇位的朱棣开始对异己势力清算，永乐三年（1405年），梅殷入朝，在过笪桥时被前军都督佥事谭深、锦衣卫指挥赵曦等人挤入水中，惨遭溺死。
