后来，秦琼随裴仁基投了李密，李密和宇文化及战于黎阳，中箭落马，眼看就被追兵杀了，秦琼单人独骑杀来，保护李密脱险。后来，秦琼又投了王世充，时间不长，他和程咬金一商量，觉得王世充不是明主，便向王世充告辞走了。因为秦琼太勇猛，王世充也没敢把他如何。
秦琼归唐后，被任命为马军总管。他在美良川击败尉迟恭，又在介休吓跑宋金刚。随李世民讨王世充、窦建德、刘黑闼，“未尝不身先锋鏖阵，前无坚对”。凡是有骁勇敌将叫阵，李世民便叫秦琼出战，秦琼“跃马挺枪刺于万众中，莫不如志，以是颇自负。”后来，秦琼病了，他说：“我从小在戎马间长大，经历二百多战，多次受重伤，流血有数斛（一斛等于十斗），哪有不得病的？”不久，秦琼病故，陪葬昭陵。李世民下诏，让有司刻石人马立在秦琼墓前，“以旌战功”。后来，秦琼被图形凌烟阁，为凌烟阁二十四功臣之一。
在隋唐之际的猛将中，秦琼仅次于程知节，所以是隋唐第二猛将。而《说唐》中的隋唐第一猛将李元霸是虚构人物，历史原型是李渊三子李玄霸，李玄霸一无武功，二无膂力，只是善于雄辩，十五岁早亡。历史上的“李元霸”，十个也打不过秦琼啊，《说唐》之所以把李元霸塑成第一条好汉，把秦琼塑成第十六条好汉，只是因为情节需要，并无历史依据。所以，听评书就是听个热闹，千万别究历史，如果究历史，听评书就没意思了。
