章武元年(221年)七月，刚刚称帝三个月的刘备以替关羽报仇为由，挥兵东征东吴孙权，开始的时候势头很猛烈，孙权甚至一度低声下气的来求和。可是刘备不肯，这样一搞孙权很没面子了，自己连曹操都不怕，怎么能臣服于自己的妹夫呢？于是派出陆逊跟刘备争锋，公元222年8月，陆逊在夷陵一带以逸待劳打败蜀军，蜀汉死伤军士八万多人，刘备仅以身免。次年四月，刘备恼羞于夷陵惨败，一病不起，亡故于白帝城，夷陵之战就这样结束了。
夷陵之战是历史上一次著名的积极防御的成功战例，也是三国''三大战役''的最后一场，当然也是蜀汉政权失败最惨重的一次，让刘备克复中原的愿望与之渐行渐远。之后为了生存，蜀汉委曲求全，跟刚刚胖揍完自己的吴国言归于好，共同抗击曹魏。虽然后来吴蜀联合很紧密，但是从心里肯定是互相不服气的，孙权曾经对出使的邓芝说:''如果天下太平的时候，两个君主分别统治，不是很快乐吗。''邓芝却对他说:''天无二日，地无二主。如果魏国灭亡之后，大王还未深识天命。那为君之人就各自去光大自己的仁德，为臣之人各自竭尽自己的忠诚，而为将之人则握棰擂鼓，争战才刚刚开始。''孙权大笑说:''您确实很真诚。''由此可见吴蜀联合实在是没有办法的办法。
