晚年时的卫子夫虽然因为年老色衰而不为汉武帝宠幸，但是夫妇二人依旧相敬如宾。然而谁也没有想到，如此完美的皇后，最后却只能自行了断。原来，卫子夫的儿子刘据很早就被册封为太子，天生嫡长子的优势，加上内有父母看重、外有重臣拥护，其地位可谓稳固。因此，刘据身边早已积累起一大批利益集团，其他皇子根本无法望其项背。
然而随着卫青、霍去病的离世，大汉军队的统领权被其他人接手，李夫人的兄弟李广利就是其中之一。汉朝是一个极为重视军功的时代，无军功者不得封侯，在这样的局面下，一些野心家开始支持其他的皇子，以求在未来获取更高新朝权位，于是他们决定用尽手段扳倒刘据。
此时恰逢汉武帝年事已高又身体不适，一个叫江充的奸臣便趁机对汉武帝进谗言，说宫中有人施展巫术。汉武帝命江充搜查，江充便将此事引向刘据，太子刘据一气之下杀了江充，结果被认为是谋反，被迫起兵自保。在汉武帝派出的精锐部队面前，刘据匆忙组织的军队无力抵抗，最终刘据自杀，卫子夫也在这次“巫蛊之祸”中自缢而死。就这样，汉武帝的第二位皇后死于非命，也失去了葬入茂陵的资格，其结局仅仅是“黄门苏文、姚定汉舆置公车令空舍，盛以小棺，瘗之城南桐柏”。
汉武帝晚年时宠爱钩弋夫人，后者在太始三年（公元前94年）生下了刘弗陵（即汉昭帝）。汉武帝虽决定立刘弗陵为太子，但他却深知“子弱母壮”的危害——汉武帝早年受窦太后制衡，差点儿被废，后来又受到母亲制衡。于是他思来想去，临死前赐死了钩弋夫人。
由于此事不可宣扬，赐死钩弋夫人的原因并未公开，因此她作为“戴罪之身”，只能被草草安葬。刘弗陵即位后，追尊生母为皇太后，钩弋夫人的安葬之地才被扩建为陵园，史称“云陵”。不过在卫子夫之后，汉武帝再也没有册封过皇后，最终他选择与宠妃李夫人合葬。汉武帝去世后，因功绩享有庙号，其牌位要被放入太庙之中，这就意味着他必须有皇后陪祀，否则不成体统。因此，汉昭帝刘弗陵即位后，只得追尊李夫人为刘彻皇后。
