独孤伽罗曾挽救杨氏一族于水火。杨坚和独孤伽罗共生育了5子5女，其中大女儿杨丽华嫁给了北周宣帝宇文赟，并立为皇后，宇文赟残暴无常，他即位后清洗了一大批宗室大臣，这其中包括杨坚，为了使夫家免于厄难，独孤伽罗进宫叩头流血请罪，态度坚决，镇住了宇文赟，杨坚免于灾祸。
辅佐杨坚称帝，被称为“宫中二圣”。周宣帝死后，杨坚入朝辅佐幼主，对于一个拥有实权的大丞相，杨坚在是否改朝换代问题上犹豫不决时，独孤伽罗已经在背后做起了紧罗密布，支持杨坚登基称帝，在杨坚继位第二天，独孤伽罗也登上了皇后宝座。在杨坚一朝中，独孤伽罗倾力而协，夫妻双双一起上下班，杨坚也对这位妻子言听计从。
同患难，同富贵。这对夫妻开始了影响中国封建制度上千的改革，兴科举，立法律…史称“开皇之治”。独孤欣赏有才学的女子，表彰一些见识过人的妇人；亲自参与制定妇官制度；担心外戚，''贵而不用''；重视人才的培养…在朝政中给了杨坚很多建议和支持，甚至是废立太子，废杨勇立杨广，独孤起了重要作用。
直到50多岁时，他在宫里遇到了一位漂亮的妹子尉迟姑娘，顿时精虫上脑，老子是皇上，我怕谁，于是先斩后奏把那姑娘给办了。知道这事后皇后不干了，盛怒之下把尉迟妹子给杀了。这姑娘也够冤的，唯一的错误就是长得漂亮啊。这让隋文帝感觉很没面子，于是便骑马冲出宫，一路横冲直撞，跑到深山里去了，这是大男人玩离家出走啊。最后还是左右随从好言相劝才把这皇帝给哄回了宫，后来还主动向皇后承认错误。
