元末1351年，白莲教首领韩山童、刘福通在白鹿庄聚集三千教众，杀白马黑牛，盟誓反元。消息走漏后元军前来镇压，韩山童被俘后被元军所杀。刘福通、杜遵道等白莲教徒杀出重围，聚众攻占了颍州，举起红巾军抗元大旗。这一下，犹如在干燥的草堆溅上了火星，顿时燃起熊熊烈火！同年八月，白莲教首领徐寿辉、邹普胜在蕲州起兵，芝麻李、赵君用攻占徐州，布王三攻占邓州、郭子兴起兵克濠州，反元烽火迅速燃遍天下。
1352年九月蒙元丞相脱脱攻破徐州，红巾军首领芝麻李被俘杀，二把手赵均用带领徐州残余的红巾军人马，投奔了濠州郭子兴。其中一名年轻的将领名叫毛贵，在后面波澜壮阔的抗元战争中，他将起到举足轻重的巨大作用。1353年六月，赵均用火拼彭早住后，独揽了濠州红巾军军政大权，称永义王。毛贵没有支持赵均用的火拼行动，于是赵均用命毛贵领军前往淮安打粮。没想到兵微将寡的毛贵，领兵到淮安后，不显山不露水的就把重兵把守的城池给攻下来了，缴获了大批的粮食物资。赵均用得到毛贵的报捷后，大喜过望，连夜领军赶往淮安。
赵均用赶到淮安，为独占淮安的胜利果实，他落脚未稳就封毛贵为威武大将军，打发他孤军渡海远征山东。毛贵也不喜欢赵均用争权夺利，而内部互相残杀的行事风格，欣然领军远征山东。1357年二月毛贵率军由海州乘船进入山东半岛，2月27日毛贵就率红巾军攻破胶州，杀元守将脱欢。红巾军在山东所向披靡，3月12日毛贵领军乘胜攻下莱州，26日将山东重镇青州攻克，29日攻克滨州。短短两个月，毛贵领军将山东元军打的落花流水，山东红巾军的实力迅速的得到壮大。不但将前来镇压的元军董抟霄部击败，还在7月16日迫降元汉军万户田丰，毛贵带领红巾军迅速占领山东大部。
刘福通领导的龙凤政权，见山东红巾军取得如此巨大成就，1357年六月，命毛贵的山东红巾军为东路，关先生、破头潘、冯长舅率领中路红巾军和李武、崔德的西路红军一起，三路大军共同北伐元大都。1358年二月毛贵的东路军已经攻入河北沧州，由于元军布兰奚部在济南频繁活动，威胁红巾军的山东大本营，毛贵不已领军迅速回师山东。回到山东后，毛贵挥军进攻山东的政治文化中心济南，于2月29日终将济南攻克，彻底稳固了山东红巾军的局势。这时刘福通又命毛贵再次北征元大都，毛贵率军进入河北南皮县遭遇董抟霄、董昂霄所部元军，全歼该部元军后，还将红巾军的死敌董抟霄、董昂霄两兄弟杀死。山东红巾军一路过关斩将，在三月末攻陷枣林，杀死元将枢密副使达国珍，围攻柳林，逼近元大都。在柳林之战中，由于各路红巾军未能及时赶到。毛贵部孤军奋战，独木难支，最后被元将刘哈剌不花打败，不得以毛贵领军退回山东。
