在杨坚的政治活动中,独孤氏始终是个积极的支持者和谋划者。她熟谙朝政和时局,表现得很有头脑,有识见,因而得到杨坚的信任和器重。当时,朝中大权掌握在宇文护一人手中,连明帝宇文毓也是宇文护手中的玩物。宇文护疑忌先朝老臣,迫害独孤信自尽,又想下手害死杨坚,但每一次都被杨坚躲了过去。不久,杨忠死,杨坚袭爵隋国公。为躲避宇文护的迫害,杨坚听从独孤氏的建议,主动要求外放任隋州刺史,另一方面,又暗中积极交结朝臣中的智士能人,结为一党,以期将来共同谋事。明帝不甘心受宇文护的挟制,很想除掉他,不幸反被宇文护毒死。明帝知道宇文护的野心，便在临死前,口授遗诏把皇位传给了四弟宇文邕。即位以后的周武帝宇文邕表现得相当深沉有作为,他用长达十一年的韬晦之计,才除去宇文护。此后,又重用杨坚,让杨坚替他南征北战,消灭了雄踞中原一带的强敌北齐,统一了北中国。杨坚得到武帝的信任,地位和声望越来越高。武帝为了让杨坚更好的忠诚于他为朝廷效力，又让太子宇文赟择杨坚的长女杨丽华为太子妃。
齐王宇文宪看杨坚的长女当上了太子妃，忧心忡忡，怕杨坚势力过大, 对宇文家族造成威胁，便劝谏武帝道:"杨坚相貌非一般凡人之相,带有一种威严，我每次看到他时,不知为什么,总觉得有些惊慌失措,此人必不肯久居人下,望陛下及早设法除之。"武帝不以为然。又有内史王轨也对武帝说:"皇太子看上去不像一个社稷之主,恐生变故，杨坚貌有反相,须及早防备。"武帝很不高兴地说:"如果天命如此,我们又何必强求呢?"这些话传到杨坚耳里,引起他深深的恐惧,于是,他对武帝格外小心恭谨唯恐引起猜忌，招来杀身之祸。
宣政元年(公元578年),周武帝调集大军准备讨伐投降突厥人的北齐余党,还没来得及出师,竟一病不起,撒手归西了。继位的周宣帝宇文赟,整日沉迷酒色,不理朝政是个荒淫无道的昏君,引起朝野的普遍不满。杨坚身为国丈,对皇帝女婿的种种乖张行为也看不下去,时时加以劝谏。宣帝对杨坚渐渐产生了反感。不久一场祸事临头,差点要了杨坚全家的性命,原来是杨皇后因规劝皇帝不要过分胡来而冒犯了天颜,宇文赟竟下令逼杨皇后自尽,还要诛灭皇后全家。杨坚闻报,带了独孤夫人在宫门外跪了整整一夜,皇帝苦苦哀求,又亏得杨坚的好友,官居内史、上大夫的郑译赶来相救。郑泽当过太子宫尹,颇得宣帝信任。经他一番劝说,宣亲消了气,饶恕了杨皇后及杨坚一家。这场风波使杨坚夫妇心有余悸,感到就像坐在刀口上一样,身家性命时时受到威胁。他俩商议之后,觉得唯有外放,才可保证安全。
到了公元580年五月时，在杨坚好友郑泽、刘昉(时任御正大夫)的帮助下,杨坚总算得到了外放扬州总管的任职书,刚要出发,郑泽忽从内里传出消息,说宣帝饮酒中毒,已昏迷两天了,怕有变故。杨坚得到消息后犹疑不定,是照常出发去扬州上任,还是留在京都以观变化。他只有同夫人独孤氏商量。独孤氏是个卓有见地，城府很深的女人,她劝杨坚不要走。她说:万一皇帝驾崩,太子即位,太子又不是杨皇后亲生,因此,杨坚在不在朝中,同女儿能否保持太后地位大有干系。"但是,要是不走,有什么托辞呢?只怕有人会攻击我,逗留观变,图谋不轨。"杨坚虽然认为夫人的话有道理,却又十分为难独孤氏略一思索,计上心头,她说:"有了,你可以装作失足扭伤,行走不便,公开宣布推迟行期,然后找郑泽、刘昉商量,假如皇帝不起,就由他们二人作内线,见机行事。"杨坚大喜,连连称赞"好主意"。
