再登《CELL》,上科大科研团队揭开“神奇蛋白分子”间的信息传递密码

2020-01-31 13:05     财联社

《科创板日报》(上海,记者 金小莫)讯,1月31日科学界传来喜讯,因揭示了大麻素受体CB1、CB2在激活状态下与下游信号转导分子G蛋白的结合方式和信号转导机制,上海科技大学iHuman研究团队的科研成果再登国际顶尖学术期刊《Cell》。这已是该团队在这一领域刊发的第四篇重磅研究论文。

CB1、CB2到底是什么蛋白?这一科研成果揭示了哪些人体奥秘?又与产业界有何关联?就此,《科创板日报》记者于第一时间采访了该成果的通讯作者刘志杰教授、华甜副研究员。

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大麻素受体CB2与G蛋白复合物浮于免疫细胞和神经细胞的艺术展示图。(Julie Liu设计绘制,受访者供图)

据刘志杰介绍,大麻素受体CB1、CB2隶属于一种名为G蛋白偶联受体(GPCR)的蛋白家族,分别广泛存在于人体中枢神经系统和免疫系统。这一蛋白家族不仅在人体"人多势众"且在细胞信号转导过程中发挥核心作用,因而约40%的临床药物研发与之相关,其中包括神经退行性及情绪类疾病、疼痛、免疫调节类疾病等。

不过大麻素受体这个"神奇分子"如何与下游G蛋白分子接头并传递信号却一直未能被科学家破解,这直接阻碍了药物研发进程。"我们从原子、分子及细胞水平理解了大麻素与大麻素受体的'通讯秘密',为后续基于大麻素受体的精准药物设计提供了可靠的实验依据。"华甜介绍说。

为了破解难题,刘志杰课题组成员首先借助冷冻电镜拍摄到了CB1和CB2分别与下游信号转导分子G蛋白接头时的清晰照片,解析了三元复合物的三维结构。揭示了信号分子间如何接头及信息传递的密码。

原来,为了让信号传递到细胞内,配体分子会调控GPCR招募如G蛋白分子等的细胞内信号分子进行接头,形成三元复合物。G蛋白拿到信息后与GPCR分手继续把信息向下游传递。

为进一步探索不同激动剂对CB1、CB2的调控机理,刘志杰团队与美国东北大学的Alexandros Makriyannis教授团队合作,为CB2专门设计了新的调控分子。

科学家们获得了分别与激动剂AM841和AM12033结合的大麻素受体CB1和CB2,以及G蛋白三元复合物的冷冻电镜结构。分析后发现,在激动剂调控下CB1和CB2与下游G蛋白的相互作用方式非常相似,但激活机制却各不相同。

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与激动剂AM841和AM12033结合的大麻素受体CB1和CB2与G蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构。(受访者供图)

基于此,他们还首次发现胆固醇分子对CB1的别构调节功能,并揭示了CB2受体获得高选择性配体的分子机制。这些研究分别为靶向CB1受体的特异性药物设计、针对CB2的免疫类新药设计提供了新的思路和理论基础。

另外,美国匹兹堡大学与上海药物所徐华强联合研究团队在同期《Cell》杂志上发表的"背靠背"论文进一步详细揭示了不同类型的激动剂与CB2的互作方式、激活机理和信号转导机制。

"这些研究将有助于实现对人体大麻素系统的精准调控,同时帮助人们对相关疾病的发生和发展机理有更深入的理解。"刘志杰表示。

其实,刘志杰教授课题组一直聚焦于大麻素受体结构与功能的系统研究。在过去4年中,研究团队的相关研究成果分别发表在2016年《Cell》,2017年 《Nature》和2019年《Cell》上,均为国际顶级学术期刊。

本论文第一作者为刘志杰课题组副研究员华甜,博士后李潇婷和iHuman研究所膜蛋白线站平台武丽杰副研究员,刘志杰和华甜为共同通讯作者,上科大为第一完成单位。

此外,iHuman研究所赵素文课题组,中国科学院深圳先进技术研究院袁曙光课题组以及美国斯克利普斯研究所等单位的科研人员也参与了该研究项目。研究同时获得了国家自然科学基金委、科技部及上海市政府的经费支持。

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