武则天在完成修建明堂后，召集宗室聚集于东都洛阳，在洛水举行祭神仪式。李贞等诸王得知这一消息后，害怕武则天就此将他们诛杀，于是开始积极行动。然而，垂拱四年（688年）9月16日，在诸王约定共同起兵的时间之前，武则天就已经收到了消息，于是她任命左金吾将军丘神勣为清平道行军大总管讨伐他们。
在此背景下，只有李贞起兵了，其他诸王都没有准备充分，而迟疑不决。李贞起兵后，很快占有上蔡，武则天对此非常重视，任命左豹韬卫大将军麴崇裕为中军大总管，岑长倩为后军大总管，领兵十万人讨伐他，又命张光辅为诸军节度。不仅派兵前去讨伐，武则天还趁机削除李贞、李冲在皇族名册中的名字，改姓虺氏。
三
面对武则天派出的大军，李贞等人难以抵抗。特别是在听说李冲失败后，李贞本想捆绑自己到皇宫前请罪，正遇上他所任命的新蔡县令傅延庆招募到勇士二千余人，李贞便决定殊死一搏，他又征发豫州属下各县兵共五千人，分为五营，指派汝南县丞裴守德等率领，任命九品以上官员五百余人。
不过，这些人都不是真心跟随李贞造反的，也即缺乏战斗意志。等到麴崇裕率领的大军到来后，李贞一方立即溃败开来。李贞非常恐慌，闭门自守。麴崇裕等到达城下，身边的人对李贞说："您难道可以坐着等待被杀被侮辱！"于是李贞退回官邸，服毒自杀。
值得注意的是，因为担心遭到武则天的酷刑，李贞、李规、裴守德及他们的妻子都自杀。他们与李冲都在东都皇宫门前阙楼下被悬首示众。麴崇裕斩李贞、李规父子及裴守德之首，传首东都，枭于阙下。这样的结局，自然是比较凄惨的。而且因为武则天掌握大权，李贞等人也得不到平凡。
直到神龙元年（705年），唐中宗李显复位，这才恢复了李贞的李姓和族籍，但是，恢复爵位遭到了武三思和上官婉儿的反对。最终，开元五年（716年），唐玄宗李隆基在位时，这才将李贞、李冲重新改葬，谥号为敬。
