因为相互扶持的原因，加之独孤伽罗本身也聪慧过人，公元581年杨坚登帝后，仅3天就封独孤伽罗为后，并立下诺言："誓无异生之子。"事实上杨坚也的确办到了，他的5子5女，均为独孤伽罗所出。
独孤伽罗跟杨坚同吃同住，哪怕杨坚上朝，独孤伽罗都会陪他一同前往大殿，再在殿外等着杨坚下朝后，二人一同回去。中国历史上唯有两位女子亲自参与了宫规制定，一名为女皇武则天，另一名就是独孤伽罗。
碍于礼法，独孤伽罗无法直接要求杨坚废除后宫不准娶亲，但她却通过制定宫规，将三夫人之位全部废除，并且六嫔空置。杨坚的政事都是与独孤皇后一同处理，这也是为何开头说，臣子们甚至都不知道诏令到底是由谁下达的。而杨坚作为开国皇帝，脾气难免有些刚硬，独孤皇后便作为杨坚与群臣之间的缓冲，消弭了很多矛盾。
