等到朱元璋即位之时，察合台汗国国内逐渐陷入动荡，而明廷趁势将势力，推进到了哈密沙洲一带，并在这里设置防卫。
然而考虑到北元势力依然残存，为了避免两面受敌，明朝前期的方针，依然还是以友好相处为主，明太祖和明成祖时期，就多次派遣使节带着玺书、彩币出使东察合台汗国，而对于察合台人来说，他们的头号大敌也不是明朝，而是更加西方的帖木儿帝国（就是之后统治全印度的王朝前身），也乐得与明朝友好往来。
等到了明中期，1472年，设置的哈密卫被东察合台分裂出来的吐鲁番汗国所攻取，在此之后的数十年里面，明廷多次和西域争夺这个区域的掌控权，但是在1528年以后，却还是失去了嘉峪关以西的所有领土。
朱棣迁都北京，这也就注定了明朝必须以东北作为军事优先考虑的对象，与此同时，崛起的女真，日本，也成为明廷的主要对手，万历年间的抗日援朝，平定蒙古哱拜叛乱，再到后来的辽东战役，明朝自然也没有那么多时间去管西方的事情，因此说白了，还是实力不允许。
不过从另外一方面来看，明朝对西域的兴趣的确不大，宋代海上丝绸之路就已经逐渐完善，明廷更是创立了一套自主的海上朝贡体系，有了稳定的贸易渠道，反观中亚战乱频繁，势力割据，经商贸易的通道被严重破坏，西域的地理价值，也就不再像汉唐那样重要。
