隆庆六年（1572年）正月，以高拱为柱国，进中极殿大学士。然而他专横更甚。加之其门生韩楫、程文等日夜奔走其门，狐假虎威，专以博戏为务，人都恶之。高拱初尚持清操，后渐狎奢，常对人曰"日用不给，奈何？"门生、下僚闻之，争相进献，"赇纳且集矣"，因此遭致物议。御史汪文辉上疏讥刺时事，语连高拱，高拱召而骂之，亟补宁夏佥事以出。尚宝卿刘奋庸也上疏纠拱，给事中曹大野则抗章劾高拱不忠十事，中有高拱擅权报复、排斥善类、超擢亲戚乡里门生故旧，以及亲开贿赂之门等等，朱载垕不听。二人皆谪外任。
是年五月，朱载垕病危，召高拱、张居正及高仪三人为顾命大臣，穆宗握著高拱的手说："以天下累先生"。朱载垕去世后因遗诏问题，高拱计划发动百僚驱逐冯保，双方正式决战。
明神宗朱翊钧即位后，张居正指使神宗"大伴"已是司礼太监冯保在皇贵妃李氏和陈皇后面前将高拱曾在内阁说过的一句话"十岁太子，如何治天下！"改为"十岁孩子，如何作人主。" 宣称高拱谋拥立藩王，皇贵妃和陈皇后大惊。六月十六日早朝，"召内阁、五府、六部众至"，切责高拱擅权无君。到会极门，太监王榛捧旨宣读："今有大学士高拱专权擅政，把朝廷威福都强夺自专，通不许皇帝主专。不知他要何为？我母子三人惊惧不宁。高拱著回籍闲住，不许停留！"高拱听旨后，"面色如死灰"，"汗陡下如雨，伏不能起"，从后赶来的张居正将他扶起。冯保又造王大臣事件，欲置高拱于死地。幸赖吏部尚书杨博、御史葛守礼等力救，张居正"贻书相慰安，乃止。" 高拱得免于难。
万历五年（1577年），张居正回故乡湖北江陵葬父，路过高拱的故里，专程探望高拱，两人相见掩面而泣，感慨不已。临终前高拱写了《病榻遗言》四卷，记述张居正勾结冯保阴夺首辅之位的经过，将张居正描述为阴险刻毒的人物，大骂张居正"又做师婆又做鬼，吹笛捏眼打鼓弄琵琶"。
