1368年，朱元璋登基，册封马秀英为皇后。马秀英当上皇后之后并没有松懈，反而更加勤俭，并严厉教导自己的儿女。马皇后为人大度，从不嫉妒后宫中的嫔妃，如果妃子有了身孕，她便加倍赏赐她们，妃子们都非常尊敬马皇后，所以朱元璋的后宫还算安宁。
朱元璋脾气暴躁，经常会错判朝中大臣，马皇后总是会从中周旋，使得不少重臣幸免于难，就连宫女，她都会为其说上几句好话。朱元璋能取得天下并治理好国家，离不开马皇后的扶持，所以马皇后对朱元璋的事业起到了至关重要的作用。
1382年，马皇后病重，朱元璋得知后心急如焚，让太医都赶过来救治，可太医却束手无策，朱元璋立即下令赐死这些太医，马皇后连忙阻止，并说生死都是命运的安排，怎能因为我降罪于他人呢，朱元璋这才赦免了他们，马皇后不久后便病逝了，享年51岁。
