诸葛亮死后，蒋琬接下了蜀国的军政大权，费祎则成了蒋琬最为得力的助手。
费祎这个人业务水平非常高，看公文基本都是一扫而过，却能得其主旨，而且过目不忘。在担任尚书令时，虽然举国多事，政务繁忙，但费祎都能处理得很好，而且其效率数倍于人。在处理政事的同时，还能接纳宾客，参加活动，什么都不落下。
蒋琬率军屯驻汉中期间，费祎凭借出色的政务能力将蜀国内政治理得井井有条。最终，随着蒋琬的身体一日不如一日，费祎逐渐接过了蜀国的军政大权。
公元244年，魏国大将军曹爽率领大军入侵汉中。而此时费祎已经官居大将军，费祎命马忠镇守成都，王平据守兴势之围，自己亲自率领大军救援兴势，抵御魏军。果然费祎到了兴势之后，击退了曹魏的进攻，成功保护了蜀汉的安全。在击败曹爽之后，费祎得到蒋琬"固让"益州刺史，正式当起了蜀国的军政一把手。
