刘巴一生先后跟随过刘表、曹操、士燮、刘璋等人。一开始刘巴是瞧不起刘备的，公元208年，曹操攻破荆州，刘琮投降。此时刘备等人率众先奔江陵、退夏口，荆州本地的许多名士都跟随刘备一起南下，可刘巴却选择北上投奔曹操。但是因为没有完成曹操交给他的任务，诸葛亮劝说他来归顺刘备，他还是拒绝了。 于是便只身前往交趾郡，但是在交趾郡因为和太守士燮不合，又进入益州，辅佐刘璋。刘备知道这件事情后，因为没有得到刘巴，还深以为恨，但又没有任何办法。
刘璋当初邀请刘备入蜀讨伐张鲁时，刘巴曾极力劝谏，说这是开门请虎，日后必为所害，但是刘璋不听他的劝告。刘备入蜀后，他又进言，劝刘璋将刘备软禁起来，不能让他去讨伐张鲁，说这是放虎归山，结果刘璋还是没有听从他的意见。连续几次的劝谏得不到重视之后，刘巴称病不出。 后来刘备在围攻成都时便说："三军将士不得伤害刘子初，如有违反，夷灭三族。"在夺得益州之后，刘巴便向刘备请罪，刘备不仅没有责怪他，还任命他为左将军西曹掾。然后他向刘备建议铸造值百钱的铜板，统一了物价，迅速解决了刘备财政困难问题，又与诸葛亮、法正、李严等共制蜀汉的法律文件《蜀科》。
