1381年，朱元璋决定对盘踞于云南的蒙元梁王，发动灭国级的战争。于是，朱元璋任命沐英为主帅傅友德的副将，领军三十万，直扑云南。为了抵御明军的进攻，梁王派大将率领十余万人，与明军隔着白石江立阵。当天，白石江面突然降下大雾。沐英灵机一动，向傅友德提出建议，自己愿意亲率敢死队趁雾渡江，杀敌人一个措手不及。
随后，沐英挥师渡江，令善于游泳的勇士先行，并让他们在对面滩头立阵。当这些先登勇士立住阵脚后，沐英随即率领主力掩杀并大败元军，击杀敌军数万人，获得了决定性的胜利。随后，沐英率领一支部队追亡逐北，连败敌军，为云南的最终平定立下了大功。
由于云南地处偏远，而且夷汉杂居，所以朱元璋认为应该在此地坐镇一位有能力的藩王。选来选去，朱元璋还是觉得熟悉云南地形民情的沐英最合适，于是将他封为黔国公，命其永镇云南。沐英虽然是公爵，但实际的权力远超明朝的亲王，云南的军政大事都由沐英一人说了算。同时，沐英还负责掌管南部诸属国，比如缅甸、越南以及泰国。所以在云南人眼中，沐英就是他们的王，民间往往将他的黔国府称为"沐王府"。
镇守云南期间，沐英励精图治，他招抚少数民族，兴修水利，振兴儒学，并从内地迁入大量人口，使云南这块边陲之地重新融入了中华的怀抱。要知道，从唐朝开始，云南已脱离中国版图长达600多年。若没有沐英的努力，云南融入中国是不会那么迅速的。对于沐英在云南的治绩，朱元璋非常满意。他屡次嘉奖沐英，并说："有沐英在，云南无忧矣！"
