程咬金是济州东阿县人，少时即骁勇善战。隋朝末年，盗贼蜂起，程咬金在家乡组织了一支数百人的武装，护卫乡里。后来程咬金率部归附了李密的瓦岗军，担任内军骠骑。
瓦岗军和王世充决战时失败，程咬金投降了王世充。然而程咬金厌恶王世充为人，后来和秦琼一起投靠了大唐，跟随李世民征战天下。破宋金刚、擒窦建德、降王世充，程咬金屡立战功，册封宿国公。
玄武门之变，程咬金是李世民的左膀右臂，李世民继位后历任泸州都督、左领军大将军、原州都督、蒋王府长史、幽州都督、左屯卫大将军，检加号镇军大将军，世袭普州刺史，改封卢国公。
李世民死后，程咬金护卫皇太子李治回朝继位，迁辅国大将军、左卫大将军。出任葱山道行军大总管，讨伐阿史那贺鲁，兵败免官。
麟德二年（665年），程咬金去世，享年七十七岁，获赠骠骑大将军、益州大都督，谥号为"襄"，陪葬昭陵。
