公元245年，在陆抗20岁的时候，他就被孙权任命为了建武校尉，带着5000人驻守武昌，随着老臣的悉数去世，陆抗和诸葛瑾的儿子诸葛恪成为了东吴的军事重心，负责抵御来自北方的威胁，而到了253年，因为诸葛恪专权，其势力被连根拔起，陆抗也成为东吴最重要的核心武将。
257年，魏将诸葛诞在寿春反叛，陆抗作为柴桑都督领军救援，遗憾的功亏一篑，却让魏国形势更加动荡，等到孙皓继位之后，陆抗被封为了镇军大将军，领益州牧。
而在272年，此时蜀国已经灭亡，西晋展开了第一次大规模的入侵，名将羊祜率五万晋军进至江陵，陆抗调兵有方，临危不乱，摧毁水坝，阻拦晋军水上粮道，以弱克强，成功化解了这份危机。然而身为权臣的他，同样也是"貌无矜色，谦冲如常，故得将士欢心"。
