当时刘璋为益州牧，面临张鲁的抢夺侵扰。周瑜计划：进攻蜀地，吞并张鲁，留下军队驻守，与马超互相声援；自己回来占据襄阳，进逼曹操，这样北方有望攻克。孙权同意了这个计划。于是，周瑜回到江陵，准备行装，但在路过巴丘时病死了，时年三十六岁。周瑜心胸宽阔，大体能得人心，只是和程普之间关系不好。
《三国演义》中说，周瑜是被诸葛亮气死的。这个是作者的创作，没有历史依据。周瑜之前中箭负伤，伤势很重，必然损害身体健康，所以，他是病死的。他心胸开阔，在东吴得到孙权的重用，也没必要嫉妒诸葛亮的才华，故不可能是被气死的。
周瑜塑像
