独孤信对高宾非常欣赏，甚至赐姓独孤氏，好的简直成了成了一家人。独孤信被杀后，已经嫁给杨坚的独孤伽罗，依然与高宾家保持着良好的关系，"以宾父之故吏，每往来其家"。独孤伽罗对高颎十分熟悉，对他的才能也十分了解。
但在北周时期，高颎空怀一身本领，却无处施展，一直担任下级官员。580年，杨坚以外戚的身份矫诏辅政，但他依然面临着许多挑战，急需文武兼备的人才来辅佐。此时杨坚在妻子独孤伽罗的提醒下，想去了一个人，他就是高颎！
高颎不仅才能突出，而且是独孤信的旧臣，关系绝对可靠，于是杨坚将其视为心腹。刚出山的高颎就帮了杨坚一个大忙，他亲自督率军队打败尉迟迥的叛军，稳固了杨坚的地位。大军班师回朝后，杨坚在自己的卧室内设宴，款待高颎，"撤御帷以赐之"。
杨坚称帝，建立隋朝后，高颎被封为"尚书左仆射，兼纳言，进封渤海郡公"，朝臣莫与为比"，简直可以说是一人之下，万人之上。杨坚为了表示尊重，每次召见高颎时，"呼为独孤而不名"。
