公元221年，刘备没有听从臣下的意见，发动了对东吴的夷陵之战。在这场战役中，虽然在初期蜀汉屡战屡胜，进展顺利。但是东吴在陆逊的指挥下，采取退避防守，避其锋芒的战术。在经过大半年的对峙后，陆逊抓住刘备的破绽，用火攻打败了刘备。
在夷陵之战的失败中，刘备军队的主力遭到了歼灭性的打击。不但军队损失惨重，积攒多年的军事物资也大部损失。刘备率领残军退到白帝城，感到无脸回到成都，便在此驻扎下来。刘备年事已高，又在这次战役中，败给名不见经传的陆逊，感到愤恨不平。因此，刘备在白帝城一病不起，在临终前，刘备将诸葛亮请来，安排了后事。
刘备白帝城托孤，将主要军事权力交付李严。
在著名的白帝城托孤的事件里，刘备对诸葛亮说，你的才能要比曹丕强十倍，一定能够安定国家，成就大事。如果刘禅可以辅佐，你就辅佐他，如果他不能辅佐，你就自己当皇帝吧。诸葛亮听了之后，表示自己一定会尽心竭力的辅佐刘禅，鞠躬尽瘁死而后已。于是，刘备让刘禅像对待父亲一样对待诸葛亮。
