不久之后，李世民娶了其妹妹为妻，彼此的关系更为紧密。李渊起兵建唐后，长孙无忌便前往投奔，一直跟在秦王李世民麾下，随其东征西讨，是李世民天策府的重要成员。在玄武门事变中，长孙无忌的作用不容小觑，是他和房玄龄、杜如晦一同劝说李世民先发制人，一起谋划事变诛杀李建成和李元吉。
李世民登基后，既是功臣又是国戚的长孙无忌，十分受唐太宗的器重和信赖，有直接出入太宗卧室的权力。在将二十四位功臣画像挂入凌烟阁时，唐太宗下令将长孙无忌列于首位。甚至收到状告长孙无忌权宠过盛的密表，唐太宗也不以为然，还特意召集群臣强调自己对长孙无忌的信任。
唐太宗曾对辅佐储君的人选，咨询过为大唐立下过赫赫战功的大将李靖。李靖念及自己大限将至，皇帝又亲临探望，便直言长孙无忌的功绩虽能成为宰相，但其有个心眼小的毛病，比较嫉贤妒能。尉迟恭曾在野堂指出过他的毛病，至今还在隐退。
