匈奴壶衍鞮（dī）单于看到昔日的盟友倒向汉朝，对乌孙恨之入骨，连续在汉朝北部边境制造事端，还联合车师国数次入侵乌孙，想用武力威胁乌孙与汉朝断绝关系。当时，恰逢汉昭帝病故，汉朝一时无法出兵援助。匈奴更加有恃无恐，出动大军攻取了乌孙的车延、恶师，掳掠百姓牲畜，并遣使所要被嫁到乌孙的汉朝公主。
汉朝方面，汉宣帝继位，立即调集了15万大军，发起了西汉时期对匈奴的最后一次大规模出征。按照汉军的作战方针，祁连将军田广明率4万骑兵出西河；度辽将军范明友率3万骑兵出张掖；前将军韩增率3万骑兵出云中；后将军赵充国率3万骑兵出酒泉；虎牙将军田顺率3万骑兵出五原；另派校尉常惠持节监护乌孙军，率5万乌孙军西抗击匈奴。
五路汉军出塞后，直向匈奴扑去。匈奴人在汉武帝时就已经被汉军吓破了胆，现在听说汉军到了，人人惊慌失色，带着家小，赶着牲畜远避漠北。汉军连匈奴主力的面都没见着，只斩获了小股匈奴，便凯旋而归了。
汉军虽然没有遇到匈奴主力，但在声势上震慑了匈奴，并在东线战场上牵制了匈奴的主力，为乌孙骑兵从西线攻击匈奴创造了有利条件。在常惠的主持下，乌孙王翁归靡率军袭击了匈奴右谷蠡王的王庭，大获全胜，斩首、俘获单于父辈、公主、诸王、都尉、千长、骑将以下4万多人，获得牲畜70多万头。从此，匈奴的势力更衰弱了，因此更加怨恨乌孙。当年冬天，匈奴壶衍鞮单于就亲自率领数万骑兵向乌孙展开报复，掳掠了乌孙的一些百姓。但在回军途中，匈奴人遭到了大雪严寒的袭击，生还者不到十分之一。
就在匈奴内外交困之际，匈奴的近邻先零羌、东胡的一支乌桓部也趁火打劫，与乌孙同时进攻匈奴。匈奴三面受敌，又损失了数万人马，被掠走牛羊不计其数。祸不单行的是，在遭到重创之后，匈奴人又遇上连年饥荒，人口锐减，经济受到严重破坏，内部矛盾也日益激化。
