太元元年（252年）四月，权臣诸葛恪为防范琅琊王孙休，便将其迁往丹阳监管，并授意太守李衡多次以法律为由侵扰他。孙休不胜其扰，便接连向朝廷奏请迁居会稽，诸葛恪迫于舆论的压力只能批准。孙休迁居会稽6年间，濮阳兴跟他深相结纳，两人由此建立亲密关系。太平三年（258年）九月，权臣孙綝废黜皇帝孙亮，并在濮阳兴和左右将督张布等人的建议下迎立孙休为帝，是为东吴景帝。
吴景帝孙休
孙休登基后，征召濮阳兴入朝担任太常、卫将军，册封外黄侯，而张布则晋升为左将军。等到权臣孙孙綝在同年底被诛杀后，濮阳兴又晋升为丞相，全面执掌军国事务。濮阳兴执政之初颇有作为，但由于他执意修建根本不具可行性的丹杨湖田，结果把国家搞得疲惫穷困不堪，使军民怨恨不已，而他的名声自此大幅下滑。
永安七年（264年）七月，吴景帝孙休驾崩，遗诏由太子即位，并令丞相濮阳兴、左将军张布辅政。由于此时蜀汉已亡、曹魏虎视眈眈，国内又有交趾叛乱，左典军万彧遂以多事之秋宜立长君为由，劝说濮阳兴、张布改立跟自己交好的孙皓，并得到两人的同意。同年，孙皓被迎立为帝，时年22岁。孙皓登基后，加授濮阳兴为侍郎兼青州牧，张布晋升为骠骑将军，加侍中。
