曹休扬名天下，出现在献帝建安二十三年（公元218年），当时刘备与曹操争夺汉中，派猛将张飞、马超率部威胁汉中侧后方，以切断曹军汉中与关中的运输线。战事开始后，张飞、马超、吴兰等人进攻武都郡，屯兵下辩，氐人雷定等七万多部落响应。
听说张飞来袭，曹操派曹洪率曹真、曹休等人出兵迎敌，曹操叮嘱曹休说："你以参军身份陪曹洪出征，曹洪轻佻浮躁，难免有所失误，你虽是参军，实际上是统帅，你要对整个部队负责！"
不久，张飞与马超屯兵固山，，声言要断曹军后路。曹休认为敌人如要断军后路，应该伏兵以行，如今如此大张旗鼓，必然有诈，不如趁他们未合兵，尽早攻击敌人。曹军随即进击吴兰，斩杀雷铜、任夔等人，吴兰逃至氐族，被当地人强端所杀。至三月，张飞与马超军撤走。曹休一战成名，战后被授予中领军之职。
