隋仁寿二年（公元602年）八月二十四日午夜，独孤皇后于永安宫奄然而逝，这对垂暮隋文帝的打击是毁灭性的，她的死标志着其大展宏图时代的结束。皇后崩年五十九，"年过五十不称夭"，在当时社会条件下也不算低寿。然而时年六十二岁，和她整整做了四十五年夫妻的隋文帝仍像个热血冲动的热恋少年，纵情而放肆地追怀着他深爱的妻子，其用情之深、思恋之苦，实在让人不忍卒读。
也许是皇后从病发开始起，隋文帝早已失魂落魄得人尽皆知。皇后刚刚去世，非常善于把握上意的著作郎王劭立刻上书安慰文帝称：皇后是圣德仁爱的观世音菩萨下凡，她的死亡只是在诸天神佛的迎接中归位而已。隋文帝读后，"且悲且喜"。另一位天竺高僧同样声称皇后是被诸神佛迎接到西方阿弥陀净土，悲喜交集的隋文帝激动之下赐物两千余段。这种数额的赏赐一般只有身死王事、忠义节烈立下巨大功劳的人才能得到。要何等深厚的恩爱之情，才会让他傻傻地用这种不经之语来麻醉自己。
独孤皇后的丧事规格之高，是异常罕见的：皇后丧事由隋朝尚书左仆射（也就是宰相）杨素亲自负责。杨素不仅要统筹安排丧葬各项事宜，而他身为宰相居然带着人马日晒雨淋，亲自到荒郊野外之中为皇后寻找福地。不仅如此，选好地址为皇后建设山陵时，杨素也始终坚持在第一线，凡事亲力亲为、辛苦不已，连隋文帝都被他感动了。隋文帝后来在表彰杨素的诏书中称，杨素为皇后寻访山陵办后事的功劳，比他南征北战平戎定寇的功绩还重要。杨素是平陈统一全国的一支主力，之后又转战江南各地两年多平叛，而且开皇末年数次出击突厥。也就是说，在隋文帝看来，皇后等同于他的人生功业。
皇后的丧仪史书没有记载细节，不过从佛教典籍里透露的一鳞半爪，可以想象当初葬礼的盛大。根据《续高僧传》等记载，"献后之丧，福事宏显"。皇后去世后，隋文帝即召高僧大德五十余人进宫，在皇宫内举行了七七四十九天的宏大法会超度皇后亡魂，然后又讲《净名经》(即《维摩诘经》)，皇太子杨广亲临听讲，参加的大德皆为"四海宗师，一时翘楚"。据《续高僧传》记载，有善权、立身、智脱、慧海等。此外，汉王杨谅从晋阳带回高僧志念，自为施主，为母亲经营法祀。扬州的天台国清寺也为大行皇后举办法事祈福超度，隋文帝厚加赏赐。
