对于张氏来说，35岁丧夫51岁丧子，并不意味着苦难的结束，因为她人生中的最后20年过得更加不如意。
朱厚照死后，张太后便和内阁首辅杨廷和，拥立兴献王朱祐的次子朱厚继承大统，即嘉靖帝。
侄子毕竟不同于亲子，嘉靖帝即位后不断抬高生母蒋氏的地位，对伯母张太后并不十分恭敬。
蒋氏寿辰的时候，嘉靖帝下旨令命妇朝贺，宴饮赏赐也比平常隆重丰厚。到了张太后过寿的时候，嘉靖帝竟然下令免去朝贺。大臣们进谏，结果不是被罚俸就是被贬官。
张太后失势后，她两个弟弟的好日子也到头了。先是张延龄被人告发谋逆，幸得大学士张孚敬求情，他才暂时保住一命。不久之后，张鹤龄也被关进诏狱。
