他怕自己出兵会得占不到便宜，像他这样的商人永远都只会计算利益的得失，而不会想到如果他们双方只要有一个人吞并了对方，自己就会陷入危险之中。其实朱元璋也怕张士诚会与陈友谅联合，不过他的谋士刘伯温认为张士诚胆小怕事，不会与陈友谅联合的。果然，开战之后张士诚以各种名义拒绝与陈友谅联盟。
陈友谅的败也许是天意，在公元1361年，陈友谅率领水军攻打朱元璋的老窝，结果在攻城的时候遇到了退潮，陈友谅的水军以巨型战舰为主，遇到退潮，大船无法行驶，战斗力严重下降，陈友谅惨败，自己乘坐小船逃跑了，这就是著名的龙湾战役。
公元1363年，陈友谅率领全部精锐，号称有六十万，而朱元璋也只有二十万。当时陈友谅率军攻打洪都，守将蓝玉拼死抵抗，陈友谅整整打了85天也没有拿下洪都，这85天里朱元璋调兵遣将，集结力量支援洪都，与陈友谅决战。
在洪都大战里面，朱元璋差点被张定边俘虏，幸好常遇春一箭射伤张定边这才使得朱元璋死里逃生。最后朱元璋采用火攻将陈友谅打败，陈友谅在逃亡的路上中箭身亡，结束了自己的一生。朱元璋得知陈友谅死后，感慨一句："陈友谅一死，天下就不难平定了。"可见在他的心中，只有陈友谅才是自己最大的敌人。
