陈贵谊担任太学博士之初，就向皇帝上疏论政，尖锐地指出当朝奸臣邪恶当道，不仅不为国家分忧，还穷奢极欲鱼肉百姓，天下怨声载道。他请求皇帝与百姓同甘共苦，抑制权贵贪污腐化，减轻民众负担，集中财力和人力抗御外患。陈贵谊这番议论，令权贵奸臣痛恨在心，密谋暗害他。先是以陈贵谊哥哥已在礼部做官为由，说是违背了亲人不能同处为官的朝规，奏请皇帝让陈贵谊避嫌，放出宫外使用。
于是，陈贵谊被放出宫外，改任将作监丞兼魏惠王府小学教授。然而，陈贵谊并没有为此而缄口，仍以"国家兴亡，匹夫有责"的高度责任感，不断向皇帝反映官场种种腐败现象。诸如言路不通，皇帝听不到底下真实的声音；贿赂公行，许多事情得不到公正的处理；军法废弛，阵亡的将士得不到抚恤，而临阵脱逃的人却得到重用。等等。
其实，陈贵谊的矛头直指腐败官员之首--奸相史弥远。史弥远是个老奸巨滑的人，便利用当时的有关朝规，唆使太监以"擅越议事"（即向皇帝议论不属自己职权范围内的事）的罪名弹劾陈贵谊。结果，陈贵谊被革职。
南宋宝庆元年（1225），孝宗驾崩，理宗继位。时年陈贵谊42岁，才得到重新起用，并在七年内五次晋升，直至参知政事兼同知枢密院事（副相）。但是，陈贵谊没有因为新皇帝重用他而变成尽说好话的人，而是一旦发现皇帝处事不当，他还是当面锣对面鼓地提出来。
绍兴六年（1233），奸相史弥远死了，理宗开始亲自理政。当时，一些宦官对拥立理宗登基有功，理宗想给这些宦官外加恩赏，赐更多的权力。陈贵谊当即表示反对。理由是：宦官都是因生活所迫从小阉割后进宫，没有文化，而且性格变异，不宜授以更多的权力，如果他们确实有功，只能以物质奖赏为好。还强调说：皇上用人要以"忠实正直，奉公为民，有高尚品德，有知识懂规矩的人"为标准。理宗感慨道："顷闻忧国之言，朕所不忘"。即打消了原来的想法。
陈贵谊升为副相仅一年，就因积劳成疾病逝，那一年他才51岁。皇帝赠他资政殿大学士、金紫大夫衔，谥"文定"，对他评价是"文能定天下"。
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