然而，在朱标到了38岁的时候，却染上了重病，当时的他身上多个一个大肉瘤，由于朱标的长子早已去世，因此他的身边是次子朱允炆在照顾。
最终，即便是得到了最好的医疗的朱标仍然不幸的早逝了。对于朱元璋来说，他不仅是痛失了最疼爱的儿子，更让他感到悲伤的是，培养了二十多年的接班人就这样没了。丧子之痛加上对未来的担忧，让朱元璋竟然连着28天都没有上朝。
不过，朱元璋多年风雨都挺过来了，又怎么会在这里跌倒。他在平静下来之后，首要考虑的就是由谁来继任，好在朱元璋子嗣并不少，因此可供选择的人选也比较多。
当时，秦王就不用多说了，一个差点被废了的人怎么能作为皇储呢，而鲁王也差不多，是个沉迷于丹药的人，甚至还因此把眼睛赔了进入。此外的晋王则是个胆小鬼。另外的几个也"不遑多让"，不是什么政治上的好苗子，因此朱元璋也颇为头疼，最终，在朱元璋的权衡之下，只剩下老四燕王朱棣以及朱标的次子朱允炆了。
