由于张骞在匈奴呆的时间太久了，无论是衣着打扮还是生活习惯，都与匈奴人没什么两样了。加上也已娶妻生子，匈奴人对他的看管也就越来越放松，直至最后都把他当成了自己人，但张骞却无时无刻没有忘记自己的使命。他趁此时机，带着手下的随从逃出了匈奴的控制区域。可此时的西域形式已经发生了变化，大月氏国在匈奴的不断打击下，逃到了更遥远的西方。得知这一情况的张骞并没有退却，而是朝着西方坚定的前进。这是一次艰难的西行，沿途人烟稀少，水源奇缺。由于逃跑时匆忙，带的粮食很快吃完了。一路上风餐露宿，靠着匈奴向导堂邑父的打猎本领，勉强充饥。大批的随从或因饥饿或因缺水，死在了半途。
张骞一行人首先到达了大宛国，大宛国王亲自迎接了张骞等人，给他们提供了很多的帮助。在大宛向导的帮助之下，张骞一行人又向西到达了康居国。随后康居王派兵将他们护送到了大月氏国。在历经千辛万苦之后，张骞终于到达了梦中都会呼喊的地方，此时距离他离开长安，已经过去了整整十一年的时间。
当年大月氏国被匈奴赶走之时，大月氏王也惨遭杀害，此时的国王是由他的夫人接任，也就是大月氏女王。张骞向女王表达了汉武帝联合打击匈奴的请求，却被女王一口拒绝了。原来，被匈奴打击不断西迁的大月氏人，趁机攻占了大夏国的领土。新的国土水草丰美，物产丰富，且远离匈奴，外敌入侵的危险已大大减少，已经没有了东归的意图。加上汉朝距离大月氏国太过遥远，如果联合打击匈奴，发生危险难以互相救援。因此女王便拒绝了汉武帝的请求。不甘心的张骞在大月氏逗留了一年多的时间，但始终无法说服女王。无奈之下，只得开启返程之旅。
