当时，周瑜对孙权将南郡借给刘备的做法很不满，认为这是与虎谋皮，但鲁肃却对此鼎力支持，并亲自担任孙刘联盟使者，商谈荆州事宜。为平息周瑜怒火，鲁肃给出了充分理由--刘备躲在南郡背后发展，孙吴却要承受北方的压力，这对于东吴来说着实不划算。然而，周瑜对鲁肃的言论不可置否，为破解孙权规划，周瑜立即提出了自己的计划--伐蜀。周公瑾主动向刘备提出自己取道南郡，攻伐蜀地之事，想以假途灭虢之计，击败刘备从而实现东吴霸业。为打消孙权疑虑，周瑜还主动提出孙权堂兄孙瑜同行监军，看破周瑜计划的孙权对此虽然表面予以同意，实际上却火速命人将此事通知刘备。
刘备得知消息后，急忙"使关羽屯江陵，张飞屯秭归，诸葛亮据南郡，自己驻孱陵"，将周瑜挡在荆州之外。周瑜计策失败后，孙权不仅没有派出援军，反而"因召瑜还"，将孙瑜召回身边。建安十五年（公元210年），周瑜病逝于巴丘（今湖南岳阳），时年36岁，出征前还好好的周瑜，就这么蹊跷去世。
事实上，在"赤壁大战"之后，周瑜已成为曹刘孙三家的眼中钉肉中刺，曹操和刘备忌惮他，孙权也花心思要予以掣肘。周瑜若是一死，刘备可以获得荆州这一立足之地，孙权的位置也更加稳固。虽然没有确切的史料证明孙刘二人联合害死周瑜，但并不排除这一可能，毕竟他俩都是受益者。况且退一步说，孙权性格两面三刀、刻薄无情，之前也有过残害忠良的行为。况且在周瑜死后，周瑜之子甚至遭到孙权迫害，若周瑜是正常死亡，孙权又何至于谋害其子嗣呢？
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