章武元年（221年），刘备称帝，建立蜀汉，吴懿升任关中都督。章武三年（223年），刘备逝世。五月，太子刘禅继位，改元建兴，吴懿受封都亭侯。
建兴六年（228年），蜀汉丞相诸葛亮北伐曹魏，吴懿也随军出征。建兴八年（230年），吴懿和丞相司马魏延在诸葛亮命令下引军西入羌中，攻击曹魏凉州地区，汉军行至阳溪一带，遭遇曹魏后将军费曜、雍州剌史郭淮的大军，两军会战，吴懿和魏延大破费曜和郭淮。吴懿因功受封徙亭侯，进封高阳乡侯，并升任左将军。
建兴九年（231年），蜀汉丞相诸葛亮第四次北伐曹魏，因大雨淋漓，粮食运送不继，汉军撤退回蜀中。大军退还后，负责运输粮草的李严弄虚作假，想推辞责任。吴懿和诸葛亮等联合上书后主刘禅，请求罢黜李严。
建兴十二年（234年），诸葛亮病逝。吴懿受命为汉中都督，出镇蜀汉军事重镇汉中郡，并迁任车骑将军，授予节符，领雍州刺史，进封济阳侯。建兴十五年（237年），吴懿去世。
