吴良跟从朱元璋攻取滁、和，又在采石这个地方与康茂才大战，最终攻克了太平、溧水、溧阳，又平定了集庆，他都立下许多功劳。后来，又很从大将军徐达攻取镇江、常州，镇守丹阳。他还与赵继祖等人进攻江阴，当时张士诚把军队驻扎在秦望山，吴良派兵去攻打，把这个地方夺了回来，于是顺势又攻下江阴，朱元璋当即命令他为指挥使，负责镇守江阴。
当时张士诚占据吴地，横跨淮东、浙西，兵多粮足。江阴作为兵家必争之地，背后就是长江，扼守着南北咽喉之地。张士诚多次用金帛来犒劳他的将士，想要夺取江阴。
朱元璋对吴良说："江阴，是我东南的一道屏障，你管理好士卒，不要收留外来之人，也不要接纳前来投靠之人，不贪图小利，不要和他交战，只要做到保境安民就可以。"
吴良奉命之后谨慎行事，提前准备防御并修补好城墙。大败进犯的敌军，进升为枢密院判官。张士诚曾大举率兵来犯，船只数量多的可以把江面给遮住，他的大将苏同佥驻守在君山，负责指挥进兵。吴良派遣他的弟弟吴祯率兵在北门与其交战，但私下里悄悄地派命元帅王子明，带领精兵从南门出击，他们共同夹击敌人，大败张士诚的军队，俘获斩杀的人非常多。
