朱元璋想要攻打南京时，担心陈友谅与张士诚联合威胁自己的老巢，于是利用陈友谅的旧友康茂才诈降，将陈友谅骗到江东桥，结果陈友谅大败而归，差点丢了性命。在此之前，张定边就劝陈友谅不要相信康茂才，可惜陈友谅不听。可悲的是，陈友谅侥幸逃回，不思进取，反而急于称帝，张定边哭着劝他不要这样做，然而陈友谅又没有听。
当朱元璋的军队打到九江时，陈友谅浑然不知，结果军队惊慌失措，全军顿时乱了阵脚，就在即将全军覆没之际，又是张定边急忙从安庆救援，陈友谅得以逃到武昌。
稍作休整之后的陈友谅，再次不安分起来，他命人建造了许多超级大船，准备倾巢而出对付朱元璋，本来也是一次不错的机会，张定边借机向陈友谅献计，希望他一边派军直捣朱元璋老巢南京，一边派军围攻南昌，使得朱元璋首尾不能相顾，可以说张定边的这一计策非常狠，这也是朱元璋最担心的一招。
