在曹操攻打柳城之时，想要击溃袁绍势力的余孽，当时周不疑也跟着出战，早在战斗开始之前，周不疑就已经献计10条，而曹操仅仅是采纳了其中一条计谋就将袁绍、乌恒制服，迅速攻破柳城，俘获敌军数十万余人，大获全胜。周不疑在此战中的表现更人曹操确信自己的想法，周不疑的地位得到曹操的大力巩固。但是这一事情的发生，让曹操悲痛欲绝，也让周不疑面临此生最大灾难。
不知是天妒英才还是劫数已定，曹冲突然得病，曹操派各种神医瞧病，但已无力回天，曹冲的突然离世给曹操造成巨大打击，与此同时，时常陪伴在曹冲身边的周不疑却成曹操的眼中钉，肉中刺。
不知是天妒英才还是劫数已定，曹冲突然得病，曹操派各种神医瞧病，但已无力回天，曹冲的突然离世给曹操造成巨大打击，与此同时，时常陪伴在曹冲身边的周不疑却成曹操的眼中钉，肉中刺。一个是看到周不疑就想起曹冲，另一个是周不疑的才智只能被曹操和曹冲所用，曹操认为自己的其他儿子并没有本事把控周不疑。曹操已经心生谋杀之意，曹丕看出其意图劝谏父亲，说;："周不疑是大才，怎能就此杀害！"
