贞元八年（公元792年），窦参被免去宰相之位，陆贽正式出任宰相。他在执政期间，公忠体国，励精图治。而当时唐朝的社会矛盾神话，王朝近乎于崩溃，陆贽扶大厦之将倾，在这样的背景下，他为朝廷除了许多善策，使得原本摇摇欲坠的唐朝得以转危为安。陆贽秉性贞刚，严于律己，并且嫉恶如仇，这为他树立了不少的敌人。陆贽的所作所为为他赢得了非常高的评价，北宋的苏轼曾评价陆贽："才本王佐，学为帝师。智如子房而文则过，辩如贾谊而术不疏，上以格君心之非，下以通天下之志。"
陆贽为官清廉，同时也非常痛恨腐败贪污之人，当时寿州刺史张镒与陆贽交好，并赠钱财给陆贽，可陆贽不肯接受，最终只收下一串茶叶。在担任宰相期间，陆贽与地方的藩镇官员时常都有来往，并且是一尘不染。唐德宗听闻此事后，担心不收钱财礼物会妨碍正常的公务，于是嫌陆贽"清慎太过"，一尘不染。事后，唐德宗命翰林学士顾少林连口传密旨：多少可以贪点，即使不收钱财，小礼物还是可以收一点的。
陆贽的一生都是为国为民，可他的政治遭遇却非常不理想，其才能也没有完全得以施展。不仅如此，唐德宗后来还经常猜忌陆贽，甚至还因听信谗言想杀掉陆贽，若不是有人为陆贽分辩，或已经被德宗杀害，最终免死降为忠州别驾。德宗后来渐渐思念陆贽，即便如此仍对他有记恨，一直不肯授任。陆贽最终的结局也非常凄惨，他在忠州十年常常闭不出户，直到唐德宗去世也没有召回任命。唐顺宗即位后，下诏召还陆贽，可诏书还没到达陆贽的住所，陆贽便已经逝世了。
在唐朝，陆贽没有得到太多的重用，但他死后，后人对他的评价却非常的高。清朝康熙六十一年，陆贽与历代功臣四十人从祀历代帝王庙。仅从唐德宗劝陆贽贪污的事情，便可以看出唐朝的"气数"已尽。唐朝当时已经由盛而衰，陆贽力挽狂澜，可还是难以挽救唐王朝。帝王对待忠臣尚且如此，无异于自毁长城，王朝也很难长久。
