当也里牙思火者在撒马尔罕遭到人民群众的顽强抵抗，被迫从撒马尔罕撤军后，帖木儿就与忽辛联合镇压了撒马尔罕的人民群众运动，此后帖木儿与忽辛为争夺河中的统治权进行了反复激烈的斗争。洪武三年（1370年）忽辛被杀，帖木儿就成了中亚的最高统治者。他娶忽辛的遗孀为妻，她是察合台合赞汗的女儿，以后东察合台汗黑的儿火者又以宗室女塔瓦卡勒·哈尼木嫁给帖木儿，于是他就有了"古烈干"（蒙古语，意为女婿，汉译驸马）的称号。
尽管如此，在当时根深蒂固的以黄金家族为正统的观念影响下，他仍没有资格称汗，而只能先后立海都之孙昔兀儿海米失（1370年--1388年）和曾孙麻哈没的（1388年--1402年）为名义上的汗，不过一般仍称这个政权为帖木儿帝国或帖木儿王朝。
帖木儿在位35年（1370年--1405 年），东、西、南、北连年用兵。他多次进攻东部察合台汗国（当时称为蒙兀儿斯坦），虽然打了胜仗，但不能占有其地。在西方，经过十多年战争，于洪武二十一年（1388年）灭掉花刺子模。在北方，他与术赤后王、白帐汗国的脱脱迷失争战近20年，洪武二十八年（1395年）才在伏尔加河下游将其战败。在南方，他先后攻占赫拉特、呼罗珊、阿塞拜疆、亚美尼亚，征服了伊朗西部，随后又占领巴格达，进掠印度。
建文二年（1400年）他击败埃及马末路克朝苏丹，永乐元年（1403年）俘虏奥斯曼帝国苏丹拜牙即，占领了小亚细亚。帖木儿对奥斯曼帝国的胜利，暂时解除了奥斯曼帝国对欧洲的威胁，也使东罗马帝国避免了即将被土耳其人灭亡的命运。
