卢生率兵大破敌军，斩首七千多人，拓展疆土九百里，修筑了三座大城来防守边疆的要害地区。边疆的百姓在居延山上刻立石碑，歌颂他的功德。回到京城后，皇帝册封勋位，恩宠礼遇十分深厚。他转任吏部侍郎，升迁为户部尚书兼御史大夫。
卢生当时的声誉清正高贵，大家一致赞美他。因此当权的宰相忌恨卢生，散布流言蜚语中伤他，于是他被贬为端州刺史。三年后，重新被召回担任散骑常侍。不久，担任同中书门下平章事一职，与中书令萧蒿、侍中裴光庭共同执掌朝政十多年。重大的谋略和秘密的使命，一天要接到好几次，竭诚辅佐君王，劝善规过，被称为贤相。
相同职位的其他宰相嫉恨他，又诬陷他与边关的将领私下里交结，图谋不轨。皇帝下诏将他关人监狱，府吏带领随从到他家来紧急逮捕他。卢生惊惶，害怕遭遇不测，对妻子说："我家在山东，有五顷良田，足够维持温饱，何苦要出来追求利禄？现在到了这个地步，再想穿着粗布短衣，骑着青色小马，走在邯郸路上，也没机会了。"于是拿起刀来自杀。
他的妻子急忙把他救下来，才保住性命。那些与他有牵连的人都被处死了，只有他因为宫中太监的保护，才免去死罪，被流放骝州。
